우울증의 환경요인 간의 상호작용의 매개 기전으로 후생 유전적 조절의 역할 가능성에 대해 알아본다. 세로토닌이나 노르에프네트린 등의 신경전달물질 체계를 기전으로한 항우울제 약물치료에 한계를 보이고 있고, 우울증의 유전적인 영향이나 관련 유전자에 대한 규명도 한게를 보이고 있는 가운데, 후생유전학적 접근에서 적잖은 치료 가능성이나온다.
스트레스와 우울증
이혼, 재정적 문제, 범죄 행위 등으로 인한 다소의 충격을 주는 스트레스가 우울증과 상당한 관련이 있는 것으로 알려졌다. 개인마다 받아들이는 반응은 다르기 때문에 일괄적이진 않다. 실험적으로 확인된 바는 선천적 유전 소인과 유아기의 모친으로부터의 거리 혹은 아동학대와 같은 생애 초기의 스트레스 경험들이 우울증의 매우 중요한 요인이며 여기에 성인기에 겪는 부가적 스트레스들이 더해져 우울증의 취약성이 증가한다.
스트레스는 뇌와 연결된다. 뇌는 위협적인 상화을 판단하고 이에 알맞은 반응을 결정함으로써 개체를 보호하는 역할을 하는데, 뇌가 스트레스에 노출되는 것이 중장기적으로 뇌 자체를 변화시키는 일종의 적응반응을 일을킨다. 이같은 단기적인 생리적 반응을 매개하는 스트레스 호르몬은 궁극적으로 뇌로 돌아오게 되고, 이들에 의해 뇌신경망의 구조가 변화된다는 사실은 여러 연구들을 통해 알려지기 시작했다. 스트레스가 해마의 치상회에서 일어나는 새로운 뉴런의 생성 혹은 뉴런의 생존을 저해함이 여러 연구들을 통해 증명되었고, 반복되는 스트레스 노출은 해마의 기능적인 측면에 영향을 미치게 되어 기억 및 학습능력의 변화와 인지능력의 변화, 그리고 기억 및 학습의 기전적 모델 현상인 시냅스 장기강화(LTP) 등을 일으킨다. LTP에 따르면 자극이나 경험은 뉴런 간의 연결인 시냅스 연결을 강화시키는데 이의 반복은 시냅스 가소성 기전에서의 장기강화(LTP)가 일어난다. 우리는 장기강화가 일어난 시냅스 연결에 기억을 인코딩하여 저장한다. LTP를 의도하려면 강한 자극을 주거나 반복해 학습하는 방법이 있다. 해마의 구조적 기능적 변화와 우울증을 연관지을 수 있다는 기전에 따라 항우울제는 해마와 뇌의 몇몇 부위에서 뉴런생성을 촉진한다.
후생유전적 기전
동일한 유전자를 가진 사람들이 발달하고 성장, 분화하면서 어떻게 다양한 표현형을 나타낼 수 있을까. 유전자와 환경 간의 상호작용이 이러한 차이를 만들 것이라고 제안한 것이 바로 후생유전학의 핵심이었다. Bird에 따르면 후생유전학은 '변화된 활성상태를 기록하고, 신호를 보내며, 장기적으로 보존할 수 있도록 염색체의 일정한 용역에서 일어나는 반응.
분자수준의 후생유전학 기전은 염기서열 중 CpG 이염기 서열의 시토신 염기에 특이적으로 일어나는 DNA메틸화와 히스톤 단백질의 다양한 변형에 의해 조절되는 염색질 구조 변화의 두가지가 대표적이다.
우울증과 후생유전학 조절 기반-실험적 증거
우울증을 병리학적 특성상 생물학적 기전의 연구는 뇌조직에의 접근을 전재로 한다는 점에서 많은 어려움이 있지만 몇몇의 연구가 진행되어 왔다.
생애초기의 피학 경험이나 방임 경험을 가진 자살자들의 사후 조직 검사를 통한 연구들이다. 한 연구에서는 이들의 DNA 메틸화 수준이 변화돼 있었고, 우울증 가진 자살자들의 사후 조직과 전두극피질에서 DNA메틸화를 담당하는 DNMT들의 발현이 변화돼 있었다. 동물모델을 이용한 실험도 보고됐다. 새끼 쥐가 어미쥐의 충분한 보살핌을 받지 못한 경우 성체가 된 후 우울증으로 생각되는 행동적 이상을 보이고, 스트레스 반응의 중추회로인 HPA axis에 의한 스트레스 호르몬의 반응이 변화되어 있음이 보고됐다. 또 뉴런의 생성에 중요한 역할을 하는 BDNF유전자의 DNA 메틸화도 생애 초기 스트레스에 의하여 변화하여 그 발현이 조절됨이 밝혀졌다. 다시 말해 생애 초기의 경험이 뇌신경망에 후생유전적 기전을 통한 변화를 일으킴으로써 성체에 이를 때까지 분자적, 세포적, 그리고 행동적 변화를 유지할 수 있음을 보여줌으로써 환경적 영향이 실제로 유전자의 후생유전적 조절에 매개됨을 나타낸다.
사회적 패배 스트레스로 인한 우울증 역시 생물학적 기반을 살펴보기 위한 방법이다. 지속적인 사회적 패배 스트레스를 받은 생쥐의 BDNF의 발현이 저하돼 있고. 특정 관련 히스톤의 메틸화가 증가됨이 보고된 바 있다. 또 지속적인 사회적 패배스트레스가 히스톤 탈아세틸화효소5의 측좌핵에서의 발현을 특이적으로 감소시킴을 보고하기도 했다. 항우울제를 통한 결과도 유발되는데 항우울제 이미프라민의 처리는 BDNF프로모터 영역의 아세틸화를 증가시키면서 사회적 패배 스트레스에 의해 저하된 BDNF의 발현을 증가시킨다.
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